Carolyn R. Bertozzi y el desarrollo de la química bioortogonal

La historia de Carolyn Ruth Bertozzi es el ejemplo de perseverancia, interdisciplinaridad y liderazgo femenino dentro de un mundo tradicionalmente masculinizado, como es el ámbito científico.

El pilar fundamental de la ciencia es avanzar a partir de ideas que a priori pueden parecen simples e incluso en algunos casos irrelevantes. Uno de los grandes retos de la biología ha sido estudiar y comprender procesos moleculares sin alterar el entorno natural biológico. Este problema fue ampliamente estudiado por la química estadounidense Carolyn R. Bertozzi, cuyo trabajo dio lugar a lo que se conoce como química bioortogonal y que por ello fue galardonada con el Permio Nobel de Química en 2022.

Carolyn R. Bertozzi nació el 10 de octubre de 1966 en Boston, Estados Unidos. Durante su formación académica, mostro gran interés tanto en la química como en la biología, dos disciplinas que, en cuanto investigación, avanzan en paralelo. Se graduó en ciencias químicas en la Universidad de Harvard en 1988, especializándose en química orgánica. Sin embargo, siempre quiso comprender como actuaba la química orgánica en sistemas biológicos reales, lo que la llevó a desarrollar sus estudios de doctorado en la Universidad de California, Berkley y su etapa postdoctoral en San Francisco. Toda su investigación estuvo siempre centrada en el desarrollo de reacciones dentro de organismos vivos sin interferir en los procesos naturales, siendo esto un punto clave para el estudio de enfermedades como el cáncer y el desarrollo de nuevos fármacos. Sin embargo, no fue hasta su etapa postdoctoral cuando sus investigaciones desarrollaron el concepto que hoy conocemos como química bioortogonal.

Bertozzi comenzó a estudiar un tipo de moléculas de azúcar llamadas glicanos. Estas moléculas recubren la superficie de las células y cumplen funciones clave en procesos de comunicación celular, respuesta inmunitaria o el desarrollo de enfermedades como el cáncer. A diferencia de otras biomoléculas, tanto la ruta biosinética de los glicanos como su estructura es compleja y dificultaba su estudio en condiciones naturales.

Bertozzi lanzó la idea de poder ver estas moléculas directamente dentro de células vivas. Esto condujo a una de sus contribuciones más revolucionarias. Su premisa partía de introducir en las células versiones modificadas de ese tipo de azúcares que ya producía la célula de forma natural, pero modificando su estructura con un elemento que permitiese unir algún tipo de marcador fluorescente sin perturbar el sistema biológico. A finales de la década de 1990, Bertozzi logró demostrar por primera vez esta hipótesis. Introdujo grupos azida (-N₃) en glicanos, aprovechando las rutas metabólicas normales de la maquinaria celular. Estos grupos podían reaccionar de forma altamente selectiva con sondas fluorescentes, permitiendo de este modo visualizar los glicanos directamente en células vivas.

Este logro marcó un antes y un después en la química orgánica biológica. Por primera vez fue posible observar procesos moleculares específicos sin perturbar el sistema biológico, lo que Bertozzi denominó como química bioortogonal, reacciones químicas que pueden ocurrir dentro de un sistema biológico sin interferir en el ambiente celular.

Este trabajo de Bertozzi, se desarrolló en paralelo a otro avance clave: la química click, la cual es esencial en química bioortogonal.

Los químicos Karl Barry Sharpless y Marten Medal, fueron los pioneros en el desarrollo la química click: reacciones sencillas y eficientes. Se trata de una reaccion en la que dos moléculas encajan como si fuesen dos piezas de un puzzle. Para ello, y en presencia de cobre, se necesitas dos requisitos: una de las moléculas debe tener un grupo azida (-N₃), Bertozzi lo introdujo en los glicanos, y la molécula restante un grupo alquino terminal (-C≡C). Carolyn usó este grupo con las sondas fluorescentes. De esta forma, las moléculas quedan unidas mediante un grupo triazol como se muestra en la siguiente figura.

Bertozzi aprovechó y extrapoló este concepto a sistemas vivos y desarrolló versiones libres de cobre, ya que este metal es citotóxico. Gracias a estas modificaciones, las reacciones de química click se convirtieron en una herramienta útil para estudiar sistemas biológicos, ampliando de esta forma, el campo de aplicación de esta reacción.

Las implicaciones de la química bioortogonal desarrollada por Bertozzi han sido muy diversas, destacando campos como la investigación oncológica, donde muchos glicanos están directamente implicados en el desarrollo de diferentes tipos de cáncer. Poder marcarlos de forma fluorescente, para visualizarlos y monitorizarlos, convierte este tipo de moléculas en dianas terapéuticas para esta enfermedad.

Todos estos estudios y el gran impacto en la sociedad, repercutió en el año 2022, cuando la Real Academia Sueca de las Ciencias concedió el Premio Nobel de Química a Carloyn R. Bertozzi, junto con Sharpless y Medal, por el desarrollo de la química click y la química bioortogonal.

Este galardón, reconoce la trayectoria de Bertozzi, siendo una de las pocas mujeres en recibir este premio. Durante su carrera ha formado a numerosos estudiantes de doctorado, postdoctorales y jóvenes investigadores. Cabe destacar que también ha promovido activamente un gran pilar en la ciencia: la interdisciplinaridad.

José Garcés Garcés

Referencias

1. The Nobel Prize in Chemistry 2022. NobelPrize.org.
2. Wikipedia-Carolyn R. Bertozzi
3. Varki, A. et al. Essentials of Glycobiology. Cold Spring Harbor Laboratory Press.
4. Saxon, E., Bertozzi, C. R. (2000). Cell surface engineering by a modified Staudinger reaction. Science.
5. ] Bertozzi, C. R. (2003). Bioorthogonal chemistry: fishing for selectivity in a sea of functionality. Accounts of Chemical Research.
6. Sletten, E. M., Bertozzi, C. R. (2009). Bioorthogonal chemistry: fishing for selectivity in a sea of functionality. Angewandte Chemie.
7. Agard, N. J., Prescher, J. A., Bertozzi, C. R. (2004). A strain-promoted azide–alkyne cycloaddition. Journal of the American Chemical Society.